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冻干生物制剂胶塞选择注意事项

时间:2022-05-13 点击次数:2386

    通常情况下,生物制剂的液体在室温下是不稳定的,可能发生各种化学反应,如常见的水解、交联、氧化、聚集、脱酰胺、二硫化等。而如果将生物液体制剂保持低温储存和运输,运输和存储成本都比较高,使用的时候需要融化,非常不方便。因此采用真空冷冻干燥的方法将生物试剂进行冷冻干燥,可以将试剂保存在2-8℃或者室温下,制剂的保存期长,运输存储方便,使用也方便,直接加水复溶即可,冷冻干燥法降低了物质的水解、交联、氧化、聚集、脱酰胺、二硫化等作用。大约30-40%是生物注射剂药物,包括抗体、酶、疫苗、多台、干扰素、胰岛素、融合蛋白、等都是采用冻干法制备的,而且比例在逐年上升,随着抗体、疫苗、多肽等生物制剂的迅速发展将有更多的冻干制剂出现。而生物冻干制剂绝大部分都是采用西林瓶冻干的。西林瓶的胶塞是影响冻干保质期的关键因素。

      生物制剂橡胶塞在国内制药行业应用广泛,作为药品包装常用的橡胶按材料划分主要有:聚异戊二烯橡胶、丁基橡胶及卤化(溴化/氯化)丁基橡胶等;按工艺划分主要有:覆膜工艺、涂膜工艺和镀膜工艺等。橡胶成分复杂,通常包括生胶、硫化体系(硫化剂、硫化促进剂、硫化活性剂),补强剂、填充剂、软化剂等,因此在使用过程中,经常与药品发生作用,导致样品关键质量属性发生变化,影响产品安全有效性。在此,我们围绕胶塞对注射剂的CQA的影响进行讨论,为大家在日常选择胶塞时提供一些参考。(1)对产品水分的影响

  冻干产品的水分控制是产品的关键,冻干水分的控制包含冻干工艺对于水分的控制以及冻干产品稳定性期间的水分增长的控制。冻干工艺对于水分的控制一般容易达到,但贮存期间水分的增长影响因素较多。通常冻干产品贮存期间水分的增长伴随着有关物质的增长,所以水分的控制非常关键。不同胶塞配方和不同胶塞处理方式,均会导致产品在稳定性期间水分的变化差异以及稳定性差异。

胶塞水分越低的产品在放置考察中,水分的增长趋势越缓,产品的有关物质也控制在规定范围内,没有超出限度。通过延长胶塞清洗灭菌后的干燥时间严格控制胶塞的水分,得到了质量稳定的产品。

  胶塞的水分与胶塞本身的配方有密切关系,胶塞配方众多,其卤化形式主要有氯化和溴化,已有胶塞厂家证明,不同配方的胶塞测出的残留水分不同,4种配方胶塞的水分测定结果为丁基1(无氯化)<溴化=氯化<丁基2(无氯化)。目前国外有较多冻干使用了半覆膜/全覆膜胶塞,所用的膜材料一般具有较强的耐水蒸气透过性,可用于水分敏感的冻干制剂中。

  (2)对产品含量的影响

  在研究过程中,我们需要关注低剂量注射液产品研发中胶塞对主药的吸附。有文献报道,盐酸胺碘酮的5%葡萄糖溶液在玻璃瓶内,加橡胶塞放置一段时间后,接触橡胶塞的药液浓度减少了10%~14%,不接触的未见下降。Burrell在试验中观察到纯乳胶橡胶可以吸附溶液中的苯酚、三氯叔丁醇、氯化甲酚等[6]。

对产品不溶性微粒和可见异物的影响

  导致产品不溶性微粒不合格的因素主要有,表面硅油量过大、药品pH值、胶塞内部迁移的物质等。

  胶塞中加入了大量附加剂,如促进剂B-硫基苯骈噻唑、二硫化四甲基秋蓝姆、防老剂N-苯基B萘胺、填充剂氧化锌、碳酸钙及硫化剂等,胶塞与内容物接触后,其中一些物质迁移进入产品,使药液出现异物或浑浊。如头孢唑林钠粉针,卫生部抽检药品时发现许多厂家生产的头孢唑林钠粉针的澄清度不合格,杨华山进行了丁基胶塞对头孢唑林钠粉针澄清度的影响研究,发现不同厂家生产的丁基胶塞对头孢唑林钠粉针澄清度的影响程度不同;而且药粉与丁基胶塞接触的程度及时间不同,其澄清度不同;直立放置,药粉与丁基胶塞接触的程度小,所受到的影响小;接触的时间越短所受到影响越小[7]。

  胶塞硅化主要是为了药物的分装,胶塞硅化与不硅化,其与分装机轨道的摩擦阻力相差50~100倍。硅化过度易造成压塞反弹、跳塞或走机落塞,增加药品污染的风险。硅化也是一种污染,在产品高压灭菌时,硅油会从胶塞中释放出微粒,影响药品的澄清度。有研究证明pH值大于10的药品与药用氯化丁基橡胶塞接触后,可使样品中的不溶性微粒显著增加,为避免此类药品与药用氯化丁基橡胶塞接触后对不溶性微粒的影响,可以考虑使用覆膜药用氯化丁基橡胶塞.因此生物制剂冻干、制药冻干粉的胶塞必须选择合适的胶塞,胶塞压塞深度也需要考虑。


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