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抗体、ADC、疫苗、生物制药冻干技术概述

更新时间:2023-03-16 点击次数:873

冻干技术作为医药行业样品保存制备的一种方式,具备自身的优势。目前据统计有40%以上的生物制药都是采用冻干技术制备成为冻干粉可以达到保质期更长,性能更稳定,运输及使用更方便。

随着科技和时代不断发展,冻干技术作为一种干燥技术已经被广泛应用于食品、医药、化妆品、精细化工、材料、环境保护、诊断试剂等产品中,而且越来越受欢迎。因为像一些脂质体药物、抗体药物、疫苗、ADC偶联药物等液体状态下不稳定,保质期短,载药性弱、毒副作用强,有必要采用冻干技术来提高稳定性,载药性,减小副作用等。现代制药工程、快速诊断行业中,越来越多的企业把冻干产品作为企业发展的方向,制剂、试剂冻干技术作为一项实用新型的工艺,未来5年内如果不布局冻干技术,可能产品就跟不上发展,因此冻干技术再将来的医药领域发挥的作用和优势地位越来越明显。

冻干也叫真空冷冻干燥,本质上是升华干燥,是指再低温下将样品进行冻结,然后升高到一定温度,在一定的真空状态进行低温低压脱水的一种方法。其关键点就是温度和压力,也就是样品要在冻结状态下,水是冰的状态下,变成水蒸气脱除的,所以需要一定的低压,也就是这个压力和温度下样品种的水是处于冰冻结状态被去除的。和普通的真空干燥相比,冻干就是多了一个预冻的过程,所以干燥的过程不一样,一个是固体升华,一个是液体蒸发。

冻干和其他干燥方法相比具有自身的优势,这些都是确保样品获得好的稳定性和复溶性的一个关键,当然也是成本较高的:

1、由于冻干是在低温条件下进行的,对于一些热敏性物质,如活性蛋白、多肽和微生物制剂等更适合,如果是非活性物质,可以采用普通的干燥方法;比如目前已经上市的ADC药物全部都是采用冻干法,因为抗体和小分子偶联药都属于温度敏感性的物质,温度高可能会破坏其作用。

2、干燥过程中是处于真空条件下的,真空条件使易氧化物质得到保护;所以对于一些药品比如脂质体、抗体、干扰素、ADC、疫苗等,一些食品含维生素、黄酮类物质、一些诊断试剂等都得到了保护。

3、通过低温冷冻干燥脱除95%以上的水分:可阻止微生物生长、酶作用、蛋白质降解、聚集等反应,从而保留原有物质的生物活性、性状、色泽、气味等;

4、保质期延长,低温下干燥的样品由于含水量极低,活性物质的反应停止,所以干燥后产品保存不变质的时限大大延长,一般至少半年以上,有的长达5年,甚至长期保存;

5、具有良好的复溶性和快速复活性,不破坏溶质原有的化学结构和形态;药品制剂或者试剂样本重新溶解后,仍能恢复冻干前的结构构象和生物学功能。

6、使用方便,可以做到比如分子诊断试剂的全组分冻干,使用时不需要专业的技术人员进行配液操作,只需要加水或者复溶剂溶解,加样本即可上机操作,大大简化流程,缩短上机操作时间,如样本前处理快,设备有小通量,可以做到随到随检。

冻干工艺的步骤一般包括:样品制备、冷冻、一次干燥(升华干燥)、二次干燥(解析干燥)、包装灯检、密封保存等。药液通常装在附有胶塞的西林瓶中,诊断试剂一般是装载0.2mlPCR8联排中,食品一般是经过预处理后装到托盘中。随后样品进入冻干机,*行预冻,进入降温阶段、相变阶段、凝固阶段,完成低温常压下的冷冻过程。预冻或者冷冻过程是在常压下进行的,但是温度降低冻干箱内压力会有一定的降低,只是没有达到很低的压力。

在形成第一个冰核之前,药液保持过冷状态的程度叫过冷度,在冷冻的每个阶段之间出现。为了降低过冷度的影响,可以采用加入退火工艺或者sork工艺。板层温度提高到玻璃转化温度之上,并保持设定的时间,这个过程叫退火。

预冻完成后进行一次干燥,升华干燥阶段温度低于共融点。升华干燥后,物料空穴中还残留约10%的水分,部分结合水吸附在干燥的滤饼表面,解析干燥可使水分比例降低,维持在2%左右。在热分析中,实际残余水分可通过加热法卡尔费休进行定量检测,以控制其对最终产品干燥程度的影响。

预冻温度、降温速率、升温速率、真空度、冷阱温度、板层温度和样品温度等都是可能影响最终制品的因素。预冻阶段非常关键,比如低温结晶机械损伤、溶质效应、冰晶的尺寸、冰晶多少都影响后面的升华干燥的进程、解析的过程。如果预冻不实,或者预冻工艺控制不好,会造成产品的结构或者活性的改变。

含水量的高低除了跟工艺过程有关,样品性质有关,还与西林瓶和胶塞在药液升华时造成的吸附影响,因此,西林瓶的热膨胀系数与胶塞中水分的吸附、脱附情况也是冷冻干燥工艺的分析的重要部分。


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