一、 预冻结阶段
目标：将液态产品转变为固态，形成稳定的“冰晶骨架"，为后续升华做准备。
1. 降温速率
· 参数剖析：
慢冻（如0.5~1.5°C/min）：形成大的冰晶。冰晶越大，升华后留下的孔隙通道也越大，有利于水蒸气逸出，升华速率快。但大冰晶可能对细胞类产品造成机械损伤，且可能使浓缩的溶质在冰晶间形成“夹心墙"，影响复溶。
速冻（如>5°C/min）：形成小的冰晶。冰晶小，产品结构细腻，对活性物质保护性好。但升华通道狭窄，水蒸气阻力大，升华速率慢，干燥时间长。
·控制策略：根据产品特性选择。对于大多数化学或中药制剂，慢冻通常是更优选择，以追求效率和良好的骨架结构。
2. 冻结终温与保温时间
· 参数剖析：
· 终温：必须低于产品的共晶点（Eutectic Point）至少10°C，确保产品冻结。如果冻结不实，在升华阶段就会发生局部液化、塌陷和发泡。
· 保温时间：确保产品内外温度均匀一致，冻透。时间不足会导致冻结不实。
· 控制策略：通过电阻法或DSC（差示扫描量热法） 提前测定产品的共晶点。保温时间根据装量和容器确定，通常为1~4小时。
二、 升华干燥（一次干燥）阶段
目标：在真空下，使冰晶直接升华为水蒸气并移除，此阶段移除约90%的游离水。
1. 隔板温度与升温速率
· 参数剖析：
· 这是热量的输入源，为冰的升华提供能量。
· 升温速率：必须平缓可控。过快会导致产品表面冰晶迅速升华，吸收大量热量，使产品温度过低；或者导致已干燥层过热变性。
· 控制策略：采用阶梯式或线性缓慢升温策略，确保热量供给与升华吸热相平衡。
2. 真空度（仓内压力）
· 参数剖析：
· 这是驱动升华的动力源。真空度决定了冰的升华温度。
· 压力过高（如 > 50 Pa）：冰的升华温度高，产品温度也容易升高，有塌陷风险。
· 压力过低（如 < 5 Pa）：冰的升华温度低，传热效率差，升华速率会减慢。
· 控制策略：将真空度控制在10~30 Pa是一个常见范围。现代冻干机采用压力控制法，通过间歇性地注入惰性气体（如氮气）来精确控制仓压，以优化传热和传质效率。
3. 物料温度 - 最关键的参数
· 参数剖析：
· 这是所有热输入和冷输出平衡后的最终结果，是工艺控制的核心。
· 必须低于产品的共熔点（Collapse Temperature）。一旦物料温度超过共熔点，冻结的产物就会发生液化，从“玻璃态"变为“橡胶态"，失去刚性支撑，导致宏观上的塌陷。
· 在保证低于共熔点的前提下，物料温度应尽可能高，因为温度越高，冰的饱和蒸汽压越高，升华驱动力越大，干燥效率越高。
· 控制策略：通过插入产品中的温度探头实时监控。理想的工艺是控制物料温度在共熔点以下2~5°C，并保持稳定。这是工艺开发的核心目标。
4. 升华界面
· 理论核心：这是已干燥层和冻结层之间的移动分界面。热量从隔板穿过已干燥层传递到升华界面，升华产生的水蒸气反向穿过已干燥层进入仓体。因此，已干燥层的结构和厚度决定了传热和传质的阻力。
三、 解析干燥（二次干燥）阶段
目标：移除以物理/化学方式吸附在干燥物质上的结合水（约10%）。
1. 隔板温度
· 参数剖析：
· 此阶段冰已升华，没有产品熔化的风险，因此可以大幅提高隔板温度（通常升至25°C ~ 40°C，甚至更高），以提供足够能量打破水分子与药物分子的结合力。
· 升温速率同样需要控制，避免产品温度骤升。
· 控制策略：根据产品的热稳定性设定温度。在保证产品不分解的前提下，温度越高，解析效率越高。
2. 真空度
· 参数剖析：通常保持在高真空状态（甚至比一次干燥更低），以创造蒸汽压差，驱动结合水的解吸和逸出。
3. 保温时间
· 参数剖析：此阶段的目标是将产品的残留水分降至安全范围（通常为1%~3%）。时间不足，水分含量高，产品稳定性差；时间过长，增加能耗和成本，并可能引发某些活性物质的降解。
· 控制策略：通过压力升测试法或露点法在线判断解析干燥的终点，或者通过离线取样测定水分来最终确定保温时间。
总结：核心参数的“铁三角"关系
一个稳健的冻干工艺，本质上是平衡以下“铁三角"关系：
1. 隔板温度（热量输入）
2. 真空度（推动力）
3. 物料温度（过程结果与限制）
工艺开发的过程就是： 通过调整隔板温度和真空度，将物料温度精确地控制在略低于其崩溃温度/共熔点下，并在此温度下维持足够长的时间，直至升华完成。随后，在解析阶段，在保证产品稳定的前提下，尽可能地提高温度，并在高真空下维持足够时间，以达到目标残留水分。
没有“放之四海而皆准"的冻干曲线。 每一个制剂，甚至不同装量的同一制剂，都需要基于对其热力学性质（共晶点、共熔点/玻璃化转变温度）的深刻理解，来开发和优化其专属的核心工艺参数集。
