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生物制剂塌陷温度测量及与其他关键温度关系

时间:2022-06-01 点击次数:267

生物制剂为了方便运输、方便保存、延长保质期和增加保存、使用等方便性,现在很多生物制剂是采用冻干的形式进行生产。冻干是敏感性物料长期保存的一个有效途径。而为了有效冻干,必须制定冻干曲线和摸索配方,而冻干曲线制定合理性,是要依赖生物制剂的塌陷温度、共晶点温度、共融点温度、玻璃态转变温度、容器等有关。

制品在干燥过程中,随着物料中的冰晶消失,原先为冰晶所占据的空间成为空穴,干燥结构是疏松多孔的蜂窝结构上层干燥层形成的固体基质温度较高时,其刚性降低可能发生塌陷。当温度达到某一临界值时,固体基质的刚性不足以维持蜂窝状结构,空穴的固形物基质壁发生塌陷,原先蒸汽扩散的通道被封闭,阻止升华进行,最终导致成品水分含量过高。此临界温度即为样品的塌陷温度测定塌陷温度只能采用冻干显微镜观察法。

共融点温度是制品干燥过程中,随温度逐渐升高,完全凝固的溶质和溶剂开始融化的温度点为共熔点。共晶点温度是降温过程中,达到共晶状态的温度,共熔点发生在制品升温干燥过程,它们是两个相反的物理变化过程,从概念上来看这两个温度应该是相同的。但由于制品在预冻冻结升温干燥过程中其热量传递的具体途径和方式不同,相变潜热不同,所以共晶点温度和共熔点温度并不完全相同,通常情况下同一物料的共熔点温度要稍高于共晶点温度。

由于无定形物质的含量不同,预冻过程中,有些物料没有或者不需要研究玻璃转化温度,有些物料没有共晶点温度,同一制品可能同时存在共晶点温度和玻璃转化温度有的物料测不到玻璃态转变温度。制品在玻璃转化温度以上,共晶点以下预冻,则形成晶体结构;制品以较高的降温速度越过共晶点温度,达到玻璃转化温度以下进行预冻,则形成无定型结构。

晶型体系的生物冻干制剂,晶体粒度大,易干燥,稳定性好,而无定型结构的制品干燥速度慢,稳定性差,因此,在无定型体系的保温阶段也可能出现无定型结构向晶体结构转化的现象不同晶型之间也可能发生转化,因此预冻阶段可以研究退火工艺,让晶型重组

一般情况下,塌陷温度要稍高于共晶点温度,共晶点温度高于玻璃转化温度(即塌陷温度>共晶点>玻璃转化温度)。根据制品的共晶点或玻璃化转变温度可确定预冻温度。在生物制剂预冻过程中,若样品预冻温度过高,预冻不完全样品不能冻结,在升华干燥阶段易发生喷瓶"起泡"现象。预冻温度过低,则造成能源浪费,延长生产周期,提高生产成本。因此,在实际冻干操作时,预冻温度一般低于制品的凝固点(共晶点或玻璃转化温度)10℃-20℃预冻时间根据制品进行判断。

在升华干燥过程中,为防止制品塌陷,对于塌陷温度稍高于共晶点温度的制品,应控制制品温度低于共晶点温度,而对于少数情况下,塌陷温度低于共晶点温度的制品,应控制制品温度低于塌陷温度以较低的温度为控制点更保险

共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度这几个参数与物料的成分、浓度特性保护剂剂成分、性质有关,受工艺过程参数的影响较小但是退火也会影响玻璃转变温度或者塌陷温度,因此测定样品的关键温度,并测定退火工艺后的玻璃态转变温度或者塌陷温度,对于冻干曲线制定非常有帮助。在冻干曲线的摸索阶段应先测定制品的共晶点、玻璃转化温度、共熔点、塌陷温度以便尽快确定制品的冻干曲线制定的方向


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