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多肽类仿制药研发和一致性评价的考虑

时间:2022-06-02 点击次数:187

冻干工艺问题: 多肽类药物受稳定性限制,采用注射给药途径时多选择冻干注射剂。从申报资料来看,多数申请人仅以可冻干为目的开展研究,忽视冻干工艺对稳定性的影响。由于药物在冻干过程中可能存在缓冲剂结晶、pH 值位移、稳定剂形态改变、多肽空间构象改变等诸多问题,进而可直接影响多肽类药物的稳定性。如某进口多肽制剂,拟定冻干工艺需40 ℃保持较长时间,由于药物拟定贮藏条件是2 ~ 8 ℃保存,因此在审评过程中对该过程提出疑问,要求申请人进一步提供冻干工艺的合理性。申请人提供了不同冻干工艺条件下产品稳定性的比较数据,结果显示二次升温阶段采用较高温度时,产品长期放置过程中降解杂质明显少于全程均在低温条件下冻干的产品。该过程可认为是冻干工艺中的“退火",可以起到释放药物能量、改善微观结构等作用,进而达到进一步稳定多肽类药物的目的。

特殊包装形式问题: 部分降糖药物采用卡式瓶预灌封技术,该类药物由于制备工艺和使用方法的特殊性,需建立特别的研究手段。如卡式瓶在生产过程中一般需硅化处理,硅化步骤直接影响内壁的光滑程度,进而影响给药剂量的准确性。应对硅油喷涂量、均匀性等进行相应的控制; 由于给药方式的特殊性,如制剂中含有气泡,会导致对压力反应的不一致,直接引起给药剂量不准确,可在灌装过程中采取多次注入的方式以减少气体的引入; 该类药物涉及多次刺穿等问题,需对包材密封性进行完整的考察。

相容性问题: 部分多肽类药物对生产设备可能引入的金属杂质较敏感,微量杂质的引入可能引起肽链降解,导致仿制品的降解速度快于参比制剂。开展药物与生产设备、滤器、药物包材的相容性研究时,在小分子化药关注研究内容的基础上,研究者应提高对金属离子等无机杂质的关注度。另外,多肽类药物给药剂量通常较小,为了保证药物剂量的准确性,需要关注生产设备、滤器、包材对药物的吸附,必要时可采用过量投料的方式予以解决,但应提供充分依据。

如某多肽制剂,申请人在前期开发中发现拟定生产设备可引入金属离子,导致产品降解速率明显加快。由于生产设备更换难度较大,申请人拟定配液工序使用一次性配液袋,避免了金属离子的引入,进而保证了产品质量。

专属溶媒、注射器问题: 部分多肽参比制剂有专属溶媒、专属注射器具,仿制药企业在开展研究时,需要关注药物是否与临床通用配伍溶媒、注射器存在相容性问题,应充分评估专属溶媒、注射器的必要性。对于稳定性差的多肽类药物,应关注pH 值、性状、复溶时间、初始杂质水平等是否与参比制剂一致。有关物质是多肽类药物制剂质量研究的重点项目之一,制剂质量研究应结合原料药有关物质考察结果,关注对降解杂质的考察,需要重点关注聚合物杂质。多肽含有二硫键、裸露的氨基和羧基等,很容易因分子间二硫键或氨基羧基间的脱水形成聚合物。

研究者应明确高分子杂质是由共价键形成的聚合物、分子间力形成的聚集体还是肽链固定的高级结构。如是共价键形成的聚合物,则可能存在较大免疫原性风险,应确定与参比制剂中该杂质的结构一致性,并确保其含量在安全的限度以内。

在对多肽类药物开展稳定性考察时,除常规考察项目外,应重点关注配伍稳定性研究,主要原因是多肽类药物多在溶液状态下稳定性较差,配伍稳定性更能体现出与参比制剂的质量差别。部分多肽类药物如按临床实际使用药液浓度,需稀释较大倍数,按拟定质量标准中分析方法可能无法检测出产品真实的质量变化情况。必要时可降低配伍溶液使用量,与参比制剂在相同的配伍浓度下进行稳定性比较,证明仿制品质量不低于参比制剂。


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